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Nature Methods封面文章 | 熊伟/仓春蕾团队揭示细胞衰老过程的溶酶体代谢组学异质性改变

2020-07-09来源:生命科学与医学部


衰(shuai)老(lao)是(shi)生(sheng)物(wu)体(ti)(ti)(ti)内(nei)在的性质(zhi),细(xi)胞中损伤蛋(dan)白(bai)质(zhi)积(ji)累是(shi)生(sheng)物(wu)体(ti)(ti)(ti)衰(shuai)老(lao)的一(yi)个重(zhong)要(yao)特征(zheng)。自(zi)噬(shi)是(shi)溶酶(mei)体(ti)(ti)(ti)降(jiang)解受损细(xi)胞器和蛋(dan)白(bai)质(zhi)的基(ji)本途(tu)径。蛋(dan)白(bai)质(zhi)聚集体(ti)(ti)(ti)主要(yao)依赖(lai)溶酶(mei)体(ti)(ti)(ti)的细(xi)胞自(zi)噬(shi)途(tu)径降(jiang)解成小(xiao)分(fen)子代谢物(wu),然后(hou)释放到(dao)胞质再循环利用。越(yue)来越(yue)多(duo)的证据(ju)表(biao)明细胞衰(shuai)老与溶(rong)酶体及其内(nei)部代(dai)谢(xie)过(guo)程有着(zhe)密(mi)切的(de)联系(xi)。早期对于溶酶体代(dai)谢(xie)的研(yan)究一般都是经过分离(li)、纯化(hua)得到(dao)大量溶酶体匀浆后进行分析然而仅(jin)仅(jin)在一个细胞(bao)中就包含多种溶酶体(ti),如自(zi)噬(shi)溶酶(mei)体autolysosome内吞(tun)溶(rong)酶体(ti)(endolysosome等(deng)。因(yin)此,研究不同类(lei)型溶酶体(ti)在衰(shuai)老过(guo)程(cheng)中代谢(xie)功能变(bian)化的(de)(de)(de)特异性(xing)(xing),可(ke)以(yi)(yi)为针(zhen)对性(xing)(xing)的(de)(de)(de)开发延缓(huan)或逆转衰(shuai)老的(de)(de)(de)药(yao)物靶点提(ti)供(gong)新的(de)(de)(de)可(ke)能以(yi)(yi)及研究(jiu)途径(jing)。不过(guo),由于技术局限性(xing)(xing),目前还无法针(zhen)对单个溶酶体(ti)内代谢(xie)组进行检测(ce),也更不(bu)可能(neng)从单个溶酶体(ti)代(dai)谢组学角度去研究(jiu)细胞(bao)衰老


2021614日(ri),中(zhong)(zhong)国科学技术大(da)学附属第一医(yi)院脑(nao)衰老与脑(nao)疾病(bing)研究中(zhong)(zhong)心、中(zhong)(zhong)科大(da)生命科学与医(yi)学部的(de)熊伟教授(shou)课(ke)题组与仓(cang)春蕾(lei)教授课题组(zu)合作,在(zai)Nature Methods 上发表了题(ti)为“Metabolomic Profiling of Single Enlarged Lysosomes”的封面(mian)文章。该研(yan)究(jiu)建立(li)了世界上首个单(dan)溶酶(mei)体(ti)代谢组(zu)质(zhi)谱检测技(ji)术(SLMS),首次实现了基(ji)于单个(ge)溶酶体(ti)代(dai)谢组学信(xin)息的溶酶(mei)体(ti)分(fen)型,并(bing)深度探(tan)索了(le)细(xi)胞衰老(lao)过程中溶酶(mei)体(ti)代谢(xie)组学的异质性改变。


 

图(tu). Nature Methods》封面(mian)文(wen)章

 

人们(men)普遍认为(wei),衰老过(guo)程(cheng)中溶酶(mei)体的功(gong)能受损(sun),溶酶(mei)体功(gong)能障碍可能导致溶酶(mei)体合成分解(jie)等代(dai)谢能力的降低。那(nei)么是(shi)所有类型(xing)的溶(rong)(rong)酶体的代谢(xie)能力都受(shou)损?还是(shi)只是(shi)某些类型(xing)的溶(rong)(rong)酶体代谢(xie)功能受(shou)损呢?而其它类型(xing)溶(rong)(rong)酶体又是(shi)如何改变的呢?熊伟教(jiao)授与仓春蕾教(jiao)授团队(dui)通(tong)过上述SLMS技术(shu)对(dui)该问题进(jin)行(xing)了研究(jiu)。首(shou)先,基于单溶酶体(ti)代谢组,他们对(dui)各(ge)不同细胞来源(肾(shen)细胞、成纤(xian)维(wei)细胞上(shang)皮细胞(bao))的溶酶(mei)体(ti)进行了分(fen)类(lei),发现在各类(lei)细胞中溶酶(mei)体(ti)均被分(fen)为了5个亚群,且均包含了内吞溶酶(mei)体和自噬溶酶(mei)体。接下(xia)来作者(zhe)基于单溶酶体(ti)代谢组(zu)学分析研究了细胞(bao)衰(shuai)老(lao)过程中(zhong)各类溶(rong)酶体的(de)代(dai)谢组的(de)变化。发(fa)现(xian)自噬(shi)溶(rong)酶体中大多数代(dai)谢物(wu)显著下调,而内吞(tun)溶酶(mei)体则相反。在(zai)数量上,细胞中(zhong)自噬(shi)溶酶(mei)体的(de)比(bi)例显著降(jiang)低,从22%下(xia)降到(dao)10%,而(er)内(nei)吞溶酶体(ti)的(de)比例(li)从15%上(shang)升到了(le)23%其它类型溶酶(mei)体的(de)比例变化(hua)则不(bu)明显(xian)。此外作者也对5个(ge)溶酶体亚群在细胞衰(shuai)老过程中的代(dai)谢变化分别展(zhan)开了(le)解析,发现每类(lei)溶酶体亚群(qun)的代谢组(zu)学改变均不相同。这就说明细(xi)胞(bao)衰(shuai)(shuai)老过程中溶酶体(ti)的代谢变(bian)化是存在溶酶体(ti)类型特异性的,因此研究衰(shuai)(shuai)老过程中各(ge)类溶酶体(ti)的变(bian)化异质性是针对(dui)性解决细(xi)胞(bao)衰(shuai)(shuai)老及其相(xiang)关疾(ji)病的重(zhong)要路径(jing)之一(yi)。


值(zhi)得一提的是,熊伟教授课题组(zu)前期通过学科交(jiao)叉合作(zuo)共(gong)同建立单细胞质(zhi)谱技术以及质谱(pu)成像技术用于检测单个细胞(bao)内以及整体器官的代谢组PNAS, 2017; Cell, 2018; Anal Chem, 2019a,b; Cell Reports, 2020; Nature Communications, 2021此次(ci)单溶酶体质谱(pu)技术开发(fa)(图2,使(shi)得该团(tuan)队可以从细胞器(qi)到(dao)细胞乃(nai)至器(qi)官整体(ti)进(jin)行(xing)代谢组学的全面(mian)研(yan)究,为(wei)多尺度(du)多维(wei)度解析衰(shuai)老(lao)过程(cheng)中(zhong)的代谢组学变(bian)化(hua)及(ji)代谢通路机制打下(xia)了(le)良好的基础。

图(tu). 单溶(rong)酶体代谢组分析平台

 

上述(shu)相关内容可参考熊伟教授(shou)课题组网站(

 

中国科学技术大学生命(ming)科学与医学部(bu)副教授(shou)朱洪影,博士研(yan)究生李倩(qian)(qian)倩(qian)(qian)、廖铁鹏为论文共同第一作者,熊伟教授(shou)、仓(cang)春蕾(lei)教授(shou)为论文共同通(tong)讯作者(zhe)。中国(guo)科学技术大学黄光明(ming)教(jiao)授、暨南(nan)大学鞠振宇(yu)教授参(can)与了合作研究。

 

原(yuan)文链接:


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