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Neuron|张智/徐林/晋艳团队在早期炎症诱发青春期抑郁情绪研究领域取得进展

2020-07-09来源:生命科学与医学部


生命早期的炎症,如孕期或儿童期经历创伤和病毒感染等,显著增加个体在青春(chun)期或成年后患上包括(kuo)抑(yi)郁症在内的情感障碍风险(xian),其发生机(ji)制尚不明确。


临床(chuang)相关研(yan)究显示(shi),抑(yi)郁(yu)患者大(da)脑的ACC突触密度下降和炎(yan)症水平的升高。小胶(jiao)质(zhi)细(xi)胞(bao)是大脑驻地(di)免疫(yi)细(xi)胞(bao),病理状(zhuang)态下,活化(hua)的小胶(jiao)质(zhi)细(xi)胞(bao)是脑组织炎(yan)症(zheng)(zheng)状(zhuang)态的指挥(hui)官,与抑郁症(zheng)(zheng)发(fa)生发(fa)展密(mi)切相关。那么,经历生命(ming)早期炎(yan)症(zheng)(zheng)的青春期发(fa)育过程(cheng)中,小胶(jiao)质(zhi)细(xi)胞(bao)的活化(hua)模式以及对(dui)神经活动调控的改变是否导致青(qing)春期的抑郁情(qing)绪呢? 


中国科学技术大(da)学生命科学与医学部张智课(ke)题组长期(qi)致(zhi)力(li)于研究神(shen)(shen)经(jing)环(huan)路(lu)的(de)结构(gou)和可塑性在神(shen)(shen)经(jing)系(xi)统疾病(bing)中(zhong)的(de)作用,前期研究解析了抑郁和焦虑情绪与疼痛(tong)交互作用的(de)神(shen)(shen)经(jing)环(huan)路(lu)基础(Nature Neuroscience, 2019PNAS2019Nature Neuroscience, 2021)。神(shen)经环路的研究过去主(zhu)要集中在神(shen)经元(yuan)-神经元(yuan)之间的作用,然而,大(da)脑中存(cun)在小胶质(zhi)细胞(bao),这些细胞(bao)在病理(li)环境下介导的(de)神经(jing)环路(lu)可塑性的(de)作用及(ji)功能是什么,是当前(qian)(qian)神(shen)经科(ke)学领域研究的前(qian)(qian)沿和热点


近日,张智/晋(jin)艳课题组与(yu)中国科学院徐林(lin)团队联合研究(jiu)发现,生命早(zao)期炎症(zheng)导致个(ge)体(ti)在青春(chun)期发育(yu)过程(cheng)中前扣带皮层(ceng)(ACC)的小胶(jiao)质细(xi)胞对生活中的随机应激事件易感(gan),继而过(guo)度吞噬神经元树突棘,使得(de)ACC谷氨(an)酸(suan)神经(jing)元(yuan)(ACCGlu)对(dui)抗(kang)应激(ji)的能(neng)力减弱,从(cong)而产生青春(chun)期的抑郁情(qing)绪(xu)。成果以“Early-life inflammation promotes depressive symptoms in adolescence via microglial engulfment of dendritic spines为题,202177日(ri)在线发表于《Neuron》杂志。


 

 论文通过在小(xiao)鼠脑发育的关键时(shi)间窗(出生后14天)腹腔给予脂多糖(LPS建立炎症(zheng)模型,探索小鼠从幼年(nian)到青春期发育(出生后45天(tian))过程(cheng)中,ACC小胶(jiao)质细(xi)胞响应应激的模式(shi)。研究发现小鼠(shu)LPS注(zhu)射6小时 ACC小(xiao)胶(jiao)质细胞(bao)多(duo)种活化指标显著增(zeng)加,24小时后基(ji)本恢复(fu)有(you)意思的是(shi),在(zai)随后的(de)发(fa)育过程(cheng)中(zhong)(zhong),生(sheng)活中(zhong)(zhong)一系列不可预测(ce)的(de)应(ying)激事件(jian)(如断奶、分笼、噪音和(he)打架(jia)等)均能导致LPS小鼠ACC小(xiao)胶质细(xi)胞的再次(ci)活(huo)化,相较于正常小鼠明显易感


神(shen)经元(yuan)活动依赖(lai)的(de)活性(xing)变化控制了动物行为表型的(de)输(shu)出。进一步的(de)研究发现,当应激来临,小鼠ACCGlu活性(xing)的急性(xing)增加予以抵(di)抗(kang)应激侵袭(xi),对机体产生保护作(zuo)用;然而,青春期发育过程中持(chi)续出现的(de)应激事件使得具有早期炎症经历小(xiao)鼠的ACC小(xiao)胶(jiao)质细胞频繁活化,通过CX3CR1信号(hao)介导对ACCGlu树突棘的过度吞噬,从而形成长期(qi)的不(bu)良适应状态,即ACCGlu活性(xing)降低。最(zui)终, ACCGlu面(mian)对应激时被激活(huo)的能力下(xia)降,削弱(ruo)了机体对(dui)压力挑战的应对(dui),从而(er)促(cu)进了青(qing)春期小(xiao)鼠抑(yi)郁情绪的产生。



模式图:生(sheng)命早期炎症增加ACC小胶质细(xi)胞对神(shen)经元树突棘的吞噬而导致青春期小鼠的抑郁样行为

  

中国科大(da)生命科学(xue)与(yu)医学(xue)部博士研究生曹鹏和陈昌茂博士,及(ji)安(an)徽医科大学硕士研究(jiu)生刘安(an)为(wei)该(gai)论文(wen)的(de)共同第(di)一作者(zhe),张智,徐(xu)林(lin)和(he)晋(jin)艳为共同通讯作者(zhe)。该研究的合作者(zhe)包括(kuo)中国科大(da)的周江宁、宋晓元和张艳(附一院神经内科)课题组(zu)复旦(dan)大学丁玉强和安徽医科大学王烈成课题组,以及西湖大学贾洁敏课(ke)题组提供的转基因小鼠,得(de)到了国(guo)家基金委、合肥微尺(chi)度物质科(ke)(ke)学国(guo)家研究(jiu)中心、合肥大科(ke)(ke)学中心、中科(ke)(ke)院脑功能与脑疾病重点实验室和中国(guo)科(ke)(ke)学技术大学的资助。

  

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