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Neuron|张智/徐林/晋艳团队在早期炎症诱发青春期抑郁情绪研究领域取得进展

2020-07-09来源:生命科学与医学部


生命早(zao)期(qi)的炎症,如(ru)孕期(qi)或(huo)儿童期(qi)经历创伤和病毒感染等,显著增加个体在青(qing)春期(qi)或(huo)成(cheng)年后患上(shang)包括抑(yi)郁症在内的情感障碍风(feng)险,其发(fa)生机制尚不明(ming)确。


临床相(xiang)关(guan)研究显示,抑郁患者大脑的ACC突触密度下降和炎症水平(ping)的(de)升高。小胶质细(xi)胞是大(da)脑驻(zhu)地免疫(yi)细(xi)胞,病理状态(tai)下,活化的(de)小胶质细(xi)胞是脑组织炎症(zheng)状态(tai)的(de)指挥官,与抑郁(yu)症(zheng)发生发展(zhan)密切(qie)相关(guan)。那(nei)么,经历(li)生命(ming)早期炎症(zheng)的(de)青(qing)春期发育过程中,小胶质细(xi)胞的(de)活化模式以及对神经活动调控的改(gai)变是否导致青春期的抑郁(yu)情绪呢? 


中(zhong)国科学技(ji)术大学生命科学与医(yi)学部(bu)张(zhang)智课题(ti)组长期致力于(yu)研究神经环(huan)路的结构和可塑(su)性在神经系统疾(ji)病中的作(zuo)用,前期研究(jiu)解析(xi)了(le)抑郁和焦(jiao)虑情绪(xu)与疼痛交互作(zuo)用的神经环(huan)路基础(Nature Neuroscience, 2019PNAS2019Nature Neuroscience, 2021)。神(shen)经(jing)(jing)环路(lu)的研(yan)究过去(qu)主要集中(zhong)在神(shen)经(jing)(jing)元-神经元之间的(de)作用,然而,脑(nao)中(zhong)存在巨(ju)小胶质(zhi)细胞(bao),这些细胞(bao)在病理(li)环境下介导的神经环路可塑(su)性的作用(yong)及功能是什么,是当前神经科学领域研究的前沿和热点


近日,张智/晋艳课题组(zu)与中国科(ke)学院(yuan)徐林团队联合研究发现,生命早期炎症(zheng)导致(zhi)个(ge)体在青(qing)春期发育过程中前扣带皮层(ACC)的小胶质细(xi)胞对生活中的随机应激(ji)事件易感,继而过(guo)度吞(tun)噬神经元树(shu)突棘(ji),使得ACC谷氨酸神经元(yuan)(ACCGlu)对抗应激的(de)能力减弱,从而产生(sheng)青春期的(de)抑郁情绪。成果以“Early-life inflammation promotes depressive symptoms in adolescence via microglial engulfment of dendritic spines为题,202177日(ri)在线发表于《Neuron》杂志。


 

 论文通过在(zai)小鼠脑发育的关键时间窗(出(chu)生后(hou)14天)腹腔(qiang)给予脂(zhi)多糖(tang)(LPS建立炎症模型,探(tan)索小鼠(shu)从幼年到青春期发育(出生(sheng)后45天(tian))过程中,ACC小胶质(zhi)细胞响应应激(ji)的模式。研究发现小(xiao)鼠LPS注射6小时(shi) 后(hou)ACC小(xiao)胶质细(xi)胞多种活化指标显(xian)著增加,24小时后基(ji)本恢复(fu)有意思的(de)是,在随后的(de)发(fa)育(yu)过程(cheng)中,生活中一系列不可预测(ce)的(de)应激事件(如(ru)断奶、分笼、噪音(yin)打(da)架等)均(jun)能(neng)导致LPS小鼠ACC小胶(jiao)质细胞(bao)的再次活化,相较于正常小鼠(shu)明显(xian)易感


神经元活动(dong)依赖(lai)的活性变化控制(zhi)了动(dong)物行为表(biao)型的输出。进(jin)一步的研究发现,当(dang)应激来(lai)临,小(xiao)鼠(shu)ACCGlu活性(xing)的急性(xing)增加予以抵抗应激侵袭,对机体产生(sheng)保护作用;然而,青春期(qi)发育过(guo)程中持续(xu)出现的应(ying)激(ji)事(shi)件使得具有早期炎症经历小鼠的ACC小胶(jiao)质细胞频(pin)繁(fan)活(huo)化,通过CX3CR1信(xin)号介(jie)导(dao)对ACCGlu树突棘的过度吞噬,从而形成(cheng)长期的(de)不良适(shi)应状态,即(ji)ACCGlu活性降低。最终, ACCGlu面对应激时被(bei)激活的能力下降,削弱了机体(ti)对压力挑战的应对,从而促进了青春期小鼠抑郁情绪的产(chan)生。



模式图:生(sheng)命早期(qi)炎症(zheng)增加ACC小胶(jiao)质细胞对(dui)神经元(yuan)树突棘(ji)的吞(tun)噬而(er)导(dao)致青(qing)春期小鼠的抑郁样行为(wei)

  

中国科大生命科学与(yu)医学部博士研(yan)究生曹鹏和(he)陈昌(chang)茂博士,及安徽医科大(da)学硕(shuo)士研究生刘安为该(gai)论文的共(gong)同(tong)第一作者,张智,徐林和晋艳为共(gong)同(tong)通讯作者。该研究的合作包(bao)括中国(guo)科(ke)大(da)的周江宁、宋晓元和张艳(yan)(附一(yi)院神经内(nei)科(ke))课题(ti)组(zu)复旦大学丁玉强和(he)安徽(hui)医科大学王(wang)烈成课题组,以及西湖大学贾(jia)洁敏课题组(zu)提供的(de)转(zhuan)基因小鼠(shu),得到(dao)了国家(jia)基金委、合肥微尺(chi)度物质科(ke)学国家(jia)研究中心、合肥大(da)科(ke)学中心、中科(ke)院(yuan)脑功能与脑疾病重(zhong)点实验室和中国科(ke)学技术大(da)学的(de)资(zi)助。

  

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