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中国科学技术大学发现介导ILC3s识别组织损伤的关键危险识别受体

2020-07-07来源:生命科学与医学部

免疫识(shi)别是免疫学(xue)(xue)研究的(de)(de)核心科学(xue)(xue)问(wen)题。固有免疫识(shi)别受体(ti)能够识(shi)别病原微生物(wu)感染以及机(ji)体(ti)组织损伤或者内(nei)环(huan)境(jing)失衡产生的(de)(de)内(nei)源性“危险信号,从而快速启动(dong)固有免疫和(he)炎(yan)症(zheng)反(fan)应,因(yin)而在免疫防御(yu)、免疫稳(wen)态和(he)炎(yan)症(zheng)性疾病(bing)发生中(zhong)发挥关键作用。近年来病(bing)原微生物的(de)固有免疫识别机制研究取得了极大的(de)进展(zhan),目(mu)前(qian)已(yi)经(jing)发现超过50种固(gu)有免疫识(shi)别受体,比如Toll样受体、RIG样受体、NOD样受体、cGAS等。除病原微生物外,固(gu)有免疫细(xi)胞也能识别组织(zhi)损伤、代谢异常等过程(cheng)中产生的内源性(xing)“危险信号,但是其识别机制还很不清楚,目前只发现NLRP3少数几个危险识别受体。


三型固有淋巴(ba)细(xi)胞(bao)(type 3 innate lymphoid cells, ILC3s)是(shi)近年(nian)发现(xian)的固有免疫细胞,主要位(wei)于粘膜组织。ILC3s可通过产生(sheng)IL-22促(cu)进上皮细胞增殖和修复,因而(er)在肠道、皮肤等粘膜组织(zhi)稳态维持方面发挥关键作用(yong)。过(guo)去的(de)研究表明在组织(zhi)损(sun)伤过(guo)程中,ILC3s能被细胞因子(zi)、微生物(wu)代(dai)谢产物(wu)、神(shen)经元信号分子(zi)等活化,但一直不清楚是否ILC3s可直接(jie)识别组织/细(xi)胞损伤。


202168日,中(zhong)国科学技术大(da)学周荣斌/江维(wei)教授(shou)团队在Immunity发表(biao)题为(wei)“GPR34-mediated sensing of lysophosphatidylserine released by apoptotic neutrophils activates type 3 innate lymphoid cells to mediate tissue repair”的研究论文,率(lv)先证明ILC3s可直(zhi)接识(shi)别组织损伤并(bing)发(fa)现GPR34在其中发(fa)挥关键(jian)作用(yong)。



利用葡聚(ju)糖硫酸(suan)钠(dextran sodium sulfate, DSS)诱(you)导(dao)的结(jie)肠(chang)损(sun)伤模型(xing),研究者发现(xian)清除中性粒细(xi)胞(bao)会导(dao)致小(xiao)鼠(shu)肠(chang)道损(sun)伤加(jia)重、修复减弱(ruo)。机制研究发现(xian)清除中性粒细(xi)胞(bao)后小(xiao)鼠(shu)结(jie)肠(chang)组织中ILC3s细(xi)胞的活化及(ji)产生的IL-22减弱,且补(bu)充(chong)IL-22可恢(hui)复DSS诱导的结(jie)(jie)肠损伤(shang)(shang),说(shuo)明结(jie)(jie)肠损伤(shang)(shang)过程中中性粒细胞(bao)介导了ILC3s的活化(hua)。为进一(yi)步探究中性粒细(xi)胞如何活化(hua)ILC3s,利用体(ti)外共培养和(he)代(dai)谢组学(xue)分析,研(yan)究者(zhe)发现凋亡的(de)中性粒细胞可通过(guo)释放溶血磷脂酰丝(si)氨酸(lysophosphatidylserine, LysoPS)诱导ILC3s活化和IL-22产生。进一步(bu)利用基因(yin)缺陷小鼠和(he)小分子拮抗剂,研(yan)究者证(zheng)明凋(diao)亡的中性粒细(xi)胞和(he)LysoPS通过激活ILC3s表(biao)达的G蛋(dan)白受体(ti)GPR34促进ILC3s活化。为(wei)进一步探(tan)究GPR34在组(zu)织(zhi)修复中的(de)作(zuo)用,研究(jiu)者利用Gpr34全身敲(qiao)除小鼠和ILC3s条件敲除小鼠证明GPR34在(zai)结肠和皮肤(fu)损伤模型中对ILC3s活(huo)化、IL-22产生及(ji)组织修复中均发挥(hui)重要(yao)作用。

 

该项研究得到了审稿人的(de)高度(du)评(ping)价,认为该项工作“首(shou)次证明ILC3s可(ke)感(gan)应危险(xian)信(xin)号(hao)(show for the first time that ILC3 can sense DAMPs发现(xian)了(le)一(yi)种新(xin)的ILC3s活化(hua)方式(a new way in which ILC3 are activated via DAMPs


总之(zhi),该研究的创新性体现在(zai):(1)首次证明三型固有淋巴细(xi)胞(bao)可(ke)直(zhi)接(jie)识别组织(zhi)损伤;(2)发现GPR34是一种(zhong)新危险识别受体;(3)提示(shi)GPR34可作为治疗炎(yan)症性肠病和皮(pi)肤炎(yan)症的潜在(zai)干预靶标。


中国(guo)科(ke)学技术(shu)大学博(bo)士后(hou)王夏琼(qiong)、博(bo)士研究(jiu)生蔡(cai)娟、林柏龙为该论文的共同第(di)一作者(zhe)。该研究(jiu)工作获(huo)得(de)了国(guo)家自(zi)然科(ke)学基金、科技部、中科院和安徽省(sheng)项(xiang)目经(jing)费支(zhi)持。


文章链接:



   (生(sheng)医(yi)学部、基础医(yi)学院、附属第(di)一医(yi)院、中(zhong)科(ke)院天然(ran)免(mian)疫与慢性疾(ji)病重点实验室、合肥微(wei)尺度物质(zhi)科(ke)学研究中(zhong)心、科(ke)研部)


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