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中科大孙宝林课题组揭示调控VISA菌株万古霉素中度耐药发生及细胞壁代谢的新机制

2020-05-07来源:生命科学与医学部

中国科(ke)学技术大学附属(shu)第一医院(yuan)生(sheng)医部(bu)孙宝林(lin)教授课题组定义并阐释(shi)了一组新的调(diao)控(kong)性蛋白(bai)VraCP参与Mu50菌株万古(gu)霉素中度(du)耐(nai)药发生(sheng)及细胞壁代谢的分子机制。相(xiang)关研究成果以VraCP regulates cell wall metabolism and antibiotic resistance in vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus strain Mu50为题于202155日在线发表在微生物抗菌领域知(zhi)名杂(za)志(zhi)Journal of Antimicrobial Chemotherapy上。

由甲氧西林耐(nai)药性金(jin)黄色葡(pu)萄(tao)球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureusMRSA)导致(zhi)的感染正(zheng)严重(zhong)威胁(xie)公共健康安(an)全,万(wan)古(gu)霉素被(bei)用于严重(zhong)MRSA感染的临(lin)(lin)床(chuang)治疗。但近年来,有关(guan)万古霉素治疗失败的临(lin)(lin)床(chuang)案例被越来越多的报道。然而,万古霉素(su)中度耐药性金黄色葡萄球菌(jun)(vancomycin-intermediate Staphylococcus aureusVISA)发(fa)生(sheng)发(fa)展的机制目前(qian)仍(reng)不是很清(qing)楚。

之前(qian)的(de)研究显(xian)示,vraCvraP可能与万古霉素耐(nai)药性相关(guan),但其(qi)背(bei)后的机制目前(qian)仍未解析。在本研究中,作者选(xuan)取临床(chuang)VISA菌株Mu50为研究对象,证实(shi)了vraCvraP以及vraCP在细(xi)胞壁代谢及抗(kang)生素耐(nai)药性发生中的作用。研究显示(shi),vraCvraP共转(zhuan)录,且响应万古霉(mei)素刺激,其各自的表(biao)达产(chan)物VraCVraP并不稳定,但它们可在自然状态下形成稳定的蛋白复合(he)物VraCP。与Mu50野生(sheng)型(xing)菌(jun)株相比(bi),vraCvraPvraCP的(de)敲除(chu)均(jun)导致菌株呈现出变(bian)薄的(de)细胞(bao)壁,以(yi)及(ji)增强的(de)细胞(bao)壁相关抗生素(su)敏感性,包(bao)括万古霉素(su)、替考拉(la)宁、达托霉素(su)以(yi)及(ji)苯唑西林。值得注意的是,vraCP的突变可实(shi)现VISAVSSA的转(zhuan)变。进一步研究发(fa)现,vraCvraPvraCP突(tu)变体中细胞壁合成相关酶GlySSgtBDdlAlr2的转录水平明显下调,这可能是(shi)突(tu)变体细胞(bao)壁变薄及(ji)抗(kang)生(sheng)素敏感性增强的主要原因(yin)。此外(wai),vraCvraPvraCP突变(bian)体(ti)的自(zi)溶(rong)速(su)率也明显(xian)减慢(man)。与此同时,细胞(bao)壁水解相关基(ji)因sceDlytMisaA的转录水平也(ye)明(ming)显(xian)下调(diao)。EMSAGFP融(rong)合启(qi)动子报告实(shi)验进一步表明,VraC VraCP可通过与靶标基因sceDlytMisaA的启动子的直接结(jie)合,增强启动子活性,从(cong)而(er)促(cu)进靶标基因sceDlytMisaA的表达。而靶基因启动子(zi)中的一致性序(xu)列(5′-TTGTAAN2AN3TGTAA-3′)在VraCP复合物(wu)与靶标基(ji)因sceDlytMisaA启动(dong)子的结合中起着至(zhi)关重要的作用。以上研究加深了我们对(dui)Mu50菌株(zhu)万古(gu)霉素(su)耐药性发生机制的(de)认识(shi),为(wei)解析VISA菌(jun)株发(fa)(fa)生发(fa)(fa)展(zhan)的机制提供了(le)新的研究思路。



该工作由孙宝林教授课题(ti)组的博士生王婉莹(ying)完(wan)成。该研究(jiu)得到了中科院B类先导(dao)项目(XDB2902000)的资(zi)助。



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